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自身免疫性肝病诊疗现状
摘 要：自身免疫性肝病（AILD）主要包括自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis,AIH）、原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosisi,PBC）、原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis,PSC）,以及这三种疾病中任何两者之间的重叠综合征（overlap syndrome,OS）.本文就目前AILD的诊断及治疗进行综述,为临床医生对该类疾病的诊治提供帮助.
关键词：自身免疫性肝病,自身免疫性肝炎,原发性胆汁性肝硬化,原发性硬化性胆管炎,诊断,治疗.
自身免疫性肝病是一组由自身免疫反应介导并过度激活从而出现慢性肝胆系统炎症性疾病,主要包括自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis,AIH）、原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosisi,PBC）、原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis,PSC）,以及这三种疾病中任何两者之间的重叠综合征（overlap syndrome,OS）.随着对该组疾病不断深入的研究,对其病因、发病机制以及诊疗方面取得了一定进展,但对于自身免疫性肝病中某些临床特征不典型的病例或重叠综合征的临床诊断尚有一定难度,且该类疾病常表现有严重的肝脏病变,可进展为肝硬化甚至肝癌[1],因此对该类疾病的早期诊断、治疗及干预显得尤为重要,本文就AILD的诊疗现状做一简要概述.
1 AIH的诊断及治疗
AIH是由自身免疫反应介导累及肝脏实质的炎症性疾病,多发于女性,任何年龄均可发病,以血清转氨酶、免疫球蛋白G（immunoglobulin G,IgG）升高及出现多种自身抗体为特征,其组织病理学特征为汇管区大量浆细胞浸润及界面性肝炎.AIH的病情呈进行性、波动性、无特异性的症状和体征,常出现疲劳、食欲减退、恶心、腹痛、瘙痒及小关节疼痛等症状.
AIH诊断主要是基于临床表现、实验室检查和组织学检查进行综合的评价,在排除各类病毒性肝炎、药物性肝病、酒精性肝病、寄生虫性肝病、遗传代谢性疾病、甲亢相关性肝损害、血液系统疾病、布加综合征等疾病后方可明确诊断.为了便于临床应用,国际自身免疫性肝炎小组（international AIH group,IAIHG）分别于1993[2]年及1999年[3]制定并更新了AIH诊断积分系统.该诊断评分系统具有较好的灵敏性及特异性,但所涉及的指标多,应用较为复杂,该小组与2008年提出了AIH简化诊断积分系统.该系统仅包括IgG、自身抗体、病理学及排除病毒性肝炎.当其积分≥6时,诊断AIH的特异性为97%,灵敏度为88%.Qiu[4]在一项405例肝病队列研究中证明了简化诊断积分系统在中国AIH患者中具有良好的敏感性和特异性.传统的和简化的AIH诊断积分系统均具有很高的敏感性和特异性,多项队列研究表明：传统AIH诊断积分系统敏感性高,尤其适用于不典型AIH的诊断,而简化的AIH诊断积分系统特异性和准确性高,更适用于同时伴有免疫学特征的非AIH患者的诊断.
目前AIH的标准治疗是糖皮质激素单用或与硫唑嘌呤连用.糖皮质激素单用时方案为：泼尼松起始剂量40-60mg/d,4周内逐渐减量至20mg/d,后每2-4周减量2.5-5mg,至维持计量的5-15mg/d.联合治疗方案为：泼尼松起始剂量30mg/d,4周内逐渐减量至10mg/d；联合硫唑嘌呤50mg/d.在治疗过程中须密切监测肝功能及免疫学指标,如临床症状消失,生化指标正常,且肝组织学无炎症活动,则提示病情缓解.对于应用标准疗法应答不佳者,2015年EASL发布的AIH诊治指南中提出可加大泼尼松龙和硫唑嘌呤剂量,对泼尼松、硫唑嘌呤不耐受者可分别给予布的奈德、吗替麦考酚酯替换.
2.PBC的诊断及治疗
PBC是一种病因及发病机制尚不清楚的慢性进行性胆汁淤积性自身免疫性肝脏疾病,好发于中老年女性,其生化特征为血清碱性磷酸酶（ALP）和谷氨酰转肽酶（GGT）升高,免疫学特征为IgM升高和抗线粒体抗体（anti-mitochondrial antibody,AMA）阳性,病例学特征为小叶间胆管非化脓性炎症.瘙痒和乏力时期早期主要症状[5].
PBC的诊断一直以来都是参照2009年欧洲肝病学会制定的指南进行：①ALP＞2倍正常值上限或GGT＞5倍正常值上限；②AMA/AMA-M2阳性；③肝活组织病理学检查有特征性胆管损害.以上三项中符合两项者可确诊[6].近年来AMA阴性的PBC逐渐被认知,多方研究指出AMA阴性的PBC患者于AMA阳性的PBC患者有同等的治疗需求[7].
目前,熊去氧胆酸（UDCA）是被AASLD指南和EASL指南推荐治疗PBC的唯一有效药物,具有利胆、抑制肝细胞凋亡及调节免疫作用.UDCA治疗PBC的推荐剂量为13-15mg/（kg.d）,长期口服,UDCA的应答决定PBC患者的预后,目前应答标准有“巴黎标准”：经UDCA治疗1年时的血清TBIL水平≤17.1umol/ L、AST≤2倍ULN、ALP≤3倍ULN.“巴塞罗那标准”：血清ALP下降40%或降至正常.对于UDCA应答不佳的患者,治疗尚无统一标准,许多药物包括皮质类固醇、甲氨蝶呤、环孢霉素A、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯等多次被各方研究所提及,但治疗效果有争议,缺乏大样本随机对照临床研究证据.
3.PSC的诊断及治疗
PSC是一种原因不明的以肝内外胆管进行性炎症、纤维化和节段性狭窄为特征的慢性进展性胆汁淤积性肝病.最终进展为胆汁性肝硬化及肝功能衰竭,部分患者发展为胆管癌.
PSC的诊断尚无统一标准.2015年美国胃肠病学院（ACG）PSC实践指南提出PSC患者临床表现有：①慢性胆汁淤积性肝病的生化学异常,如ALP水平大于正常的上限2倍持续6个月；②ERC或MRCP示肝内外胆管多发性狭窄,呈串珠样改变；③肝脏病理检查示胆道闭塞,胆管周围纤维化,胆管稀少,胆汁性肝硬化.
目前PSC的治疗尚无令人有效的方案,药物治疗研究较为广泛的主要为UDCA,有研究表明高剂量的UDCA使用并不能改善PSC患者生存率及发生肝癌的风险.2015年ACG关于PSC实践指南推荐可以不超过28kg/（kg.d）,UDCA治疗PSC.对于胆道严重狭窄和胆汁淤积性黄疸症状较重的患者,可以考虑内镜下行球囊扩张、支架置入术.对于晚期的PSC患者,肝移植术是一个有效的治疗方法.
4.小结
随着对自身免疫性肝病越来越高的关注,新的诊断指南在不断完善,对临床工作起到很大的指导意义.但由于样本量及地域限制,AILD仍有许多难点,许多研究需要大样本、多中心的临床试验加以证实及完善,以改善此类患者的病情、阻止疾病进展、改善预后.
参考文献：
[1]Qiu DK,Ma X The basic and clinic of autoimmune liver disease [M] Shanghai：Shanghai science and Technology Press,2006：189-208.
[2]Johnson PJ McFaflane Meeting report：international autoimmune hepatitis group 1993,18（4）：998-1005.
[3] Alvarez F,Berg PA,Bianchi FB,etal international autoimmune hepatitis group Report：review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis J Hepatol,1999,31（5）：929-938.
[4] Qiu D Q Wang H et al Validation of the simplified criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis in Chinese patiert J Hepatol,2011,54（2）：340-347.
[5] Fisher,R. S.,van Emde Boas,W.,Blume,W.,et al.,Epileptic seizures and epilepsy：definitions proposed by the International League Against Epilepsy（ILAE）and the International Bureau for Epilepsy（IBE）J. Hepatol,2005,46（4）：470-472.
[6]European Association for the study of the liver EASL Clinical Practice Guidelines：management of cholestatic liver dieases,J Hepatol.,2009,51（2）：237-267.
[7]Tanaka A,Miyakawa H,Luketic VA,et al The diagnostic value of anti-mitochondrial antibodies,especially in primary biliary cirrhosis Cell Mol,2002,48（3）：295-299.
免疫论文范文结:
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