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癌症的致病因素和自我调节机制

王凯钰

吉林省吉林市第一中学 吉林省吉林市 132011

【摘 要】当今世界,癌症已成为威胁人类健康的主要因素之一.在中国,它更是成为疾病死因之首,许多人因此“谈癌色变”.2015 年,中国癌症统计数据显示;2015 年中国约有429.2 万例新发肿瘤病例和281.4 万例死亡病例.如此高发病、高死亡的疾病,却一直没有有效的治疗手段.但是,经过科研人员多年的努力,终于发现了人体对于癌症早期的预防与自我修复,使得人类在研发抗癌药物方面有了新的方向,本文将从分子水平上阐述癌症的发病因素与自我修复机制.

【关键词】癌症;发病因素;自我调节机制

“癌症”一词最早出现于古希腊,寓意为像螃蟹一样横行霸道的疾病.目前,科学家们普遍认为癌症是由原癌基因突变而引起的一种基因疾病,癌症的发病过程就好比公路上奔跑的汽车,以变异的原癌基因为起点站,经过RNA 到达蛋白质,这时,细胞就会表现出无限增殖的性状.虽说基因是有遗传效应的DNA 片段,可是癌症却不一定会遗传.因为基因突变不一定在生殖细胞中发生;况且突变的基因是否在受精之前就已被修复也不好说;再看变异的是不是掌管细胞增殖的基因,这几率就更小了.医学研究表明,大多数癌症是由于后天环境影响造成的.刚刚说到变异基因可以在未表达之前被修复.如何被修复,之后会谈到.只不过在解决问题之前,我们应先明确问题产生原因,找到病根再治病,这才是医学研究中的推测.

引起癌症的环境因素或者说是引起特定基因突变的因素有三:物理因素、化学因素和生物因素.下面就详细阐述三种因素是如何使特定基因变异的.

1 物理因素——放射线、紫外线

1895 年,威廉伦琴发现X 射线能穿透物体观察到物体内部的状况,于是7 年后就有了一篇关于X 射线可以引发癌症的报告.1927 年,哥伦比亚大学的赫尔曼? 穆勒用X 光照射果蝇,发现果蝇变异频率增加1000 多倍,确认了X 射线是能够损伤DNA,引发癌症的诱变剂.同样也是因为放射线,居里夫人与她的女儿伊蕾娜因白血病而去世.如此多的实例已表明,放射线在癌症引发的过程中的作用不可小觑.那么放射线究竟是如何损伤DNA 并引发癌症的?

其实,放射线可以损伤DNA 分子,也可以损伤DNA 分子中的碱基.先说第一种情况,DNA 分子的损伤.DNA 在放射线照射下,会携带一个不成对的单电子——自由基,变成了一种高能态化合物,极不稳定.所以一个长链DNA 分子就会一分为二,变成两个短链DNA 分子.另外,由于人体内70% 以上是水,遇到放射线后,就会产生带有自由基的?OH、O2-.二者均由氧而来,所以叫活性氧,活性氧就像剪刀,依然可以把DNA 分子剪断.第二种情况,举个例子,用γ 射线照射胸腺嘧啶,会使它变成羟尿嘧啶或者生成带有两个羟基的产物,遗传信息藏在碱基排列顺序中.如果它出错了,那么遗传的信息也将受到不同程度的改写.

众所周知,紫外线可以导致皮肤癌,其实DNA 的水溶液在紫外线的照射下可以生成光化产物,并且相邻的两个胸腺嘧啶会变成胸腺嘧啶二聚体,这样会导致DNA 复制时发生不正确的碱基配对,影响性状表达.

2 化学因素——致癌物

俗话说,病从口入.科学家将人体摄入物分成三类:营养物质、有毒物质、致癌物质.这里要重点说明致癌物质.其实大多数致癌物质本没有致癌性,只不过当它与DNA 结合成复合物后,就会损伤DNA.由于DNA 的外侧是磷酸基因,很容易失去H+,从而带负电性,这样一来,只有带正电或呈电中性的基因能靠近DNA.代表物质有三类:

(1)烷化剂;

(2)N- 亚硝基化合物;

(3)多环芳香烃.

烷化剂代表物质有:双氯乙基硫、硫酸氢甲酯,均可用R-x 来表示,其在人体内直接可分成R+ 与X- 两部分.R+ 便可损伤DNA;N- 亚硝基化合物代表物质为亚硝基脲与亚硝基胍,仍可用R-x来表示,反应时需酶的催化,变成R+ 与X-,再攻击并损伤DNA;多环芳烃又称龟类物质,代表物质苯并芘(BP)、二蒽并苯,它们依旧依靠酶发生反应,用BP 举例:BP 通过单加氧酶氧化与环氧化物分解酶的作用使鸟嘌呤变为BP- 鸟嘌呤化合物.上面提到了苯并芘通过氧化与碱基形成复合物,可是当人体营养物质氧化时,却会放出能量供生命活动,这比较具有讽刺意义.

3 生物因素——癌病毒、可遗传变异

病毒根据遗传物质可分为DNA 病毒与RNA 病毒,这两种病毒中不管哪一种进入人体后都会进行繁殖,但是能引发细胞癌变的则是其中的一小部分,所以癌病毒具备两个特点:一是可以在细胞中进行繁殖,二是能够引发癌症.这里以RSV(劳氏肉瘤病毒)举例.它是RNA 病毒中可以逆转录的病毒,经研究发现,RSV 中含有可致癌的V-Src 蛋白质,此蛋白质可以使氨基酸磷酸化导致DNA 变异.这时科学家提出了一个大胆的猜想:细胞中是否也有与V-Src 基因相似的基因,这也就是“内源性病毒论”.这个假说在20 世纪70 年代被科学家麦克与哈德利用碱基互补配对原则证实,这个相似的基因被命名为C-Src基因.这两个相似基因的关系是这样的:C-Src 基因中的外显子,就是V-Src 基因.科学家将C-Src 基因命名为原癌基因.至此,原癌基因诞生了.

基因突变中,即使一个小小的点突变也会引发癌症,温伯格通过对比Ha-C-ras基因与细胞体未变异基因,发现原来的子GGC 变为了GTC,由甘氨酸变为缬氨酸,人类白血病是由于 ph1 染色体发生易位而造成的,易位后,bcr 基因与abl 基因混合翻译成混合蛋白质.

癌基因会合成癌蛋白,已发现的癌蛋白有五种:生长因子及其受体、酪氨酸激酶、鸟嘌呤结合蛋白与核蛋白.生长因子是一种信息物质,血小板源生长因子(PDGF)与表皮生长因子(EGF)两种,具体合成基因尚未知晓.生长因子受体存在于细胞表面,仅知道EGF 受体为erbB 原癌基因;酪氨酸激酶可使P60-Src 蛋白磷酸化,使其不可结合ATP;鸟嘌呤结合蛋白及P21-ras蛋白的结合体,可导致有GTP 到GDP 的转化停止,导致细胞增殖无法停止;核蛋白处于细胞核内,如米克蛋白,决定DNA是否可以发生转录.

讲完了引发癌症的因素,接下来就介绍一下人类自身是如何修复自身损伤基因的.

不单单是原癌基因,身体上的任何一个基因都无时无刻不在发生变异,这些变异有的是自身的无可避免的复制转录错误,有的是受外界因素影响而发生的变异,机体不允许遗传物质有太大偏差,于是就有了DNA 修复酶,这是一些酶的总称,包括DNA 裂解酶,DNA 糖基化酶,DNA 光复活酶,recA 蛋白错配修复酶.修复酶的类型不同,是因为发生的错误不同,本文将主要介绍三种修复机制:

(1)DNA 复制前的切除修复;

(2)DNA 复制过程中的重组修复;

(3)错配修复.

切除修复中有两种修复机制:一种是裂解酶修复,合成这种酶的基因是Uvr 基因会合成A、B、C 三种不同类型酶,所以又称UvrABC,UvrABC 会切除损伤极其周围部分,破坏磷酸二酯键,解旋酶破坏氢键,最后将缺口处用DNA 聚合酶与DNA 连接酶以余下DNA 单键为模型进行还原.另一种是糖基化酶的修复,糖基化酶可以使碱基与脱氧核糖之间的键断开,此时的DNA 无遗传作用,所以依旧按照切除修复进行还原.

DNA 复制前由于种种原因未将损伤基因进行切除修复,那么在DNA 复制时的重组修复便开始了,DNA 复制时有两条模板链,先导链与后随链,复制时有先后顺序,当复制遇到碱基错误,如胸腺嘧啶二聚体时,recA 会发挥强大作用,它会将原来与TT 配对的AA 截下来,再去与TT 配对,之后再用DNA 聚合酶与DNA 连接酶将切口缝合.

虽然大多数DNA 复制时都按碱基互补配对原则,可也有一少部分是G等于T 错配,此时错配修复酶就会发挥作用,它包括mutH、mutL、mutS 三种.DNA 复制时,有许多的腺嘌呤会偶然遇到,被化,而mutH 会锁定这个碱基与其结合,mutS 会找到错配点位,mutL 会连接mutH与mutS 形成一个loop 环,将这部分及周边部分切除,而后再进行复制.与错配点位相近的Am 是修复的起点,所以,DNA化是关键.

以上说的是普通基因受损时的修复机制,下面就来说一下特定的掌管细胞分裂的基因发生异变后,机体如何自我修复.这里就不得不提到抑癌基因,其实对于抑癌基因的作用在未证实前有两种不同的推测,一种是细胞获得某种基因导致癌变,另一种是细胞失去了某种基因引发癌症,通过对比正常细胞与癌变细胞的染色体后发现第二种假说成立.当这种基因存在时会抑制癌细胞生长,所以称为抑癌基因.

在研究从人体中提取出的癌细胞染色体时,发现大多数的变异物质是P53 蛋白,它是由P53 指导合成的,所以细胞癌变与P53 蛋白不能发挥正常功能有密切关系.事实上,P53 基因是抑癌基因的一种,曾被评选为年度分子,是抑制癌变的主力军,与P53 蛋白联合发挥作用的是Rb 蛋白,它由Rb 基因(抑癌基因的一种,全称为视网膜母细胞瘤基因)指导合成.

细胞恶性增殖形成癌细胞,所以归根结底问题都出现在细胞分裂,所以P53 与Rb 蛋白都作用于细胞分裂时期,细胞分裂期间分为G1、S、G2、M 期.当细胞受损程度已无法修复时,P53 蛋白就会大量自我合成,作为转录因子激活P21 基因,分泌P21 蛋白,阻止GTP 向GDP 转化,使细胞停滞在G1 期进行DNA 修复,如果已癌变的细胞在复制时被检测出来,P53 蛋白就会“命令”细胞凋亡.

从临床病例调查来看,P53 基因完全的患者要比P53 基因缺失的患者治疗效果好些,因此保持P53 基因功能完整或许是一个治疗癌症的可行方法.

从目前的研究成果来看,科学家们更倾向于癌症的“单克隆”模型,即所有癌细胞均是由一个细胞发育而来的,正常细胞不太可能直接变成恶性增殖细胞,恶性增殖细胞分裂也需要时间才能变成肿瘤,而且自我修复机制很可能将哪一个母癌细胞扼杀在摇篮里,所以我们不用担心也不用害怕,生活中多注意饮食锻炼,有一个健康的生活方式,癌症与我们的距离就会越来越远.

参考文献

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作者简介

王凯钰(1999-),男,吉林省吉林市人.自幼喜欢医学方面,初中时起,一直研读各种医学书籍,现为吉林市第一中学高三学生.

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